前言
第64届ASH年会于2022年12月10日~13日在美国新奥尔良举行。ASH年会是全球血液学领域规模最大的国际会议之一，大会主题涵盖了血液学研究的各个方面，公布有关血液学的创新理念及最新的科学和临床研究成果。本期特邀苏州大学附属第一医院陈苏宁教授为我们深入解读一篇探究超灵敏NGS检测极低水平MRD对急性淋巴细胞白血病成人患者的预后价值的报道[1]。
陈苏宁 教授
苏州大学附属第一医院教授、主任医师
江苏省血液研究所副所长
中华医学会血液学分会委员
中国病理生理学会实验血液学分会常委
江苏省医学会血液学分会候任主任委员
【摘要号720】超灵敏NGS检测极低水平MRD在接受造血干细胞移植的成人急性淋巴细胞白血病患者中的预后价值
研究背景
在成人急性淋巴细胞白血病（ALL）中，微小残留病灶（MRD）10-4被认为对预后有显著指导意义。基于Ig和/或TCR重排的超灵敏新一代测序（NGS）可检测至10-6水平。然而，基于NGS的极低水平MRD（<10-4）的预后提示意义尚不清楚。今年ASH公布了一项针对接受异基因造血细胞移植（HCT）的成人ALL患者开展的大型多中心队列研究，评价基于NGS检测的MRD对预后的指导意义。
研究方法
研究纳入了2014年1月至2021年4月在斯坦福大学或俄勒冈健康与科学大学接受HCT，并计划使用NGS-clonoSEQ进行MRD监测的ALL成人患者。研究收集患者HCT前MRD（MRDpre）到HCT后MRD（MRDpost）的数据，随访至患者HCT后1年。MRD评估为每百万（106）有核细胞中存在残留克隆细胞的数量，并分别定义为4级水平：检测不到（0）、低（<10-4）、高（≥10-4至≤10-3）和极高（>10-3）。根据MRDpre和MRDpost水平，使用竞争分析、Fine-Gray亚分布的单因素分析和Cox回归模型对患者复发风险进行建模及预测。
研究结果
研究共纳入158例接受了HCT的ALL患者。中位年龄为43岁（范围18-77岁）；其中，136例患者（86%）为B-ALL，22例（14%）为T-ALL，131例（83%）接受了清髓性HCT。
在122例具有MRDpre数据的患者中，MRDpre不可检出、低、高和极高的比例分别为82例（67%）、24例（20%）、11例（9%）和5例（4%）。在有MRDpre和至少1次MRDpost数据的111例患者中，38例患者有至少1次MRDpost阳性结果。
根据患者不同的MRDpre水平，其累积复发率存在显著差异（图1），MRDpre低（<10-4）的患者，移植后复发风险显著高于MRDpre不可检出的患者（HR 3.56，95%CI 1.39-9.15，p=0.01）。经过控制MRDpre后，MRDpost>0（包括<10-4）的患者其移植后存在明显更强的复发风险（HR 4.41，95%CI 2.90-6.70，p<0.0001）。
图1
MRDpre=0的患者移植后1年都保持MRDpost=0，其在移植后第二年复发的可能性<10%（图2）。相反，MRDpre>0的患者即使接受了HCT，其MRDpost>0的风险持续存在，并且未观察到生存平台期。
图2
研究结论
通过对移植数据的分析，我们发现超灵敏NGS在10-6水平检测MRD对接受移植的ALL成人患者具有显著的预后提示价值。即使是0<MRDpre<10-4的低水平也可增加患者移植后复发的风险。MRDpost>0也显著增加患者的复发风险。本研究发现，MRDpre=0的患者在移植后第一年保持MRDpost=0，则具有较好的移植后结局
专家点评
成人ALL约占成人急性白血病的20-30%，尽管强化诱导/巩固化疗后完全缓解（CR）率达到80-90%，但仍有30%-50%的患者MRD仍阳性[2]。化疗对于MRD清除治疗的作用相对有限，MRD持续存在或复发是B-ALL最重要的血液学复发的危险因素。
本研究通过应用超敏感NGS检测移植前后MRD水平，评估其预后价值，结果发现即便在MRD<10-4的低水平下，也存在复发的风险。无独有偶，今年一项来自美国MD安德森的研究发现，在多参数流式细胞术（MFC）MRD阴性的患者中，仍然有46%经NGS检测为MRD阳性。而这类“MFC-MRD阴性”人群仍有显著的复发风险（5年CIR, 39%）。在标准MFC检测基础上，使用NGS对患者进行MRD评估，为临床提供了更多预后相关的信息，或可进一步帮助识别有复发风险极低的人群[3]。这些研究都提示，实现更深的MRD缓解可能带来生存获益。
而另一项基于贝林妥欧单抗在高危首次复发的儿童B-ALL患者中开展的III期研究（215研究）的事后分析将MRD<10–4人群分为：仪器检测阳性但不可定量（pbnq）组或MRD未检出组。结果发现较之于化疗，贝林妥欧单抗组有更多患者达到MRD<10–4水平，并且在达到MRD<10-4的人群中，有更高的MRD未检出占比[4]。这项儿童患者的数据支持了贝林妥欧单抗在诱导深度MRD缓解方面的优势作用。那么成人患者中贝林妥欧单抗是否也能带来类似获益?值得大家关注与探讨。
参考文献：
1.Emily C. Liang, et al. Ultra-Sensitive Next-Generation Sequencing Establishes the Prognostic Value of Very Low MRD in Adults with Acute Lymphoblastic Leukemia Undergoing Hematopoietic Cell Transplantation. 2022 ASH abstract 720.
2.Nicola Gökbuget, et al. Blood, 2018, 131(14).
3.Short NJ, Jabbour E. Blood Adv. 2022 Jul 12;6(13):4006-4014.
4.Locatelli F, von Stackelberg A. Pediatr Blood Cancer. 2022 Aug;69(8):e29715.
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